Guía Médica

Existen tres etapas en la curación de las heridas: inflamación, proliferación y remodelación tisular. La primera respuesta a la lesión es la inflamación, que tiene cinco signos cardinales: calor, rubor, dolor, edema y pérdida de función. Cuando la curación es por primera resolución, estos efectos también están presentes, pero son mínimos y transitorios. En la curación por segunda resolución la respuesta inflamatoria es masiva y dura más.

En casos complicados con infecciones el proceso se hace aun más ostensible. La edad avanzada, la diabetes y los esteroides deprimen las manifestaciones de la inflamación, por lo cual (a detección clínica puede ser aun más difícil.

La inflamación produce un exudado inflamatorio, que constituye una parte importante en el mecanismo de defensa de la herida. El exudado es un medio apropiado para las células que realizan la fagocitosis y para sus enzimas. Pocas horas después de producirse una lesión, los neutrófilos migran a la zona de la injuria. Al cabo de unas 72 horas los macrófagos que derivan de los monocitos se convierten en el tipo de célula dominante que participo en la eliminación de bacterias y células muertas. Los macrófagos son los elementos celulares que desencadenan el estímulo necesario para la migración de otras células en la zona de la herida, liberando diversos mediadores químicos, como las citoquinas.

La segunda fase del proceso de curación es la proliferación. Esta fase está compuesta por tres componentes:

1. angiogénesis o granulación
2. contracción
3. epitelización o revestimiento nuevo de la superficie lesionada

El proceso de granulación, son atraídas a la herida por quimiotaxis las células  esenquimales, las cuales se transforman en fibroblastos que ulteriormente sintetizarán el colágeno. Este proceso depende de la energía celular disponible y se acelera manifiestamente en un medio rico en oxígeno.

La fase de contracción corresponde a la disminución del defecto provocado por la injuria, progreso en forma gradual y se observa clínicamente a largo plazo. Este proceso depende del tejido subyacente. Por ese motivo, aquellas úlceras varicosas que se engendran sobre una base fibrosa, prácticamente se encuentran incapacitadas de iniciar los procesos de esta fase.

Durante la transición entre la inflamación y la reparación los macrófagos juegan un importante papel, segregando en el sitio de la herida lactores de crecimiento y de químiotaxis, los cuales dan el sustrato necesario a los fibroblastos, que migran a la herida, multiplicándose y depositando la sustancia-matriz. Las células endoteliales de los capilares preexistentes responden formando nuevos vasos sanguíneos y éstos, a su vez, proporcionan los nutrientes y oxígeno para un crecimiento continuado.

La reepitelización se hace a partir de las células epiteliales en los bordes de la lesión y asimismo, en las heridas de poca profundidad, de los restos de los apéndices epiteliales.

 


Heridas crónicas

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En un organismo sano la curación de una lesión, la cual siempre depende de su magnitud, no puede durar más de unos 2 ó 3 meses. Las lesiones que no se curan durante este tiempo se consideran refractarias al tratamiento.

Varias causas contribuyen a la formación de una úlcera crónica: entre las primeras hay que nombrar la circulación inadecuada, la cual se produce por enfermedad vascular periférica o estasis venosa, o ambas, o por un incremento en la presión sobre algunas de las áreas afectadas.

Además, los fibroblastos en los pacientes con diabetes o insuficiencia venosa demuestran obviamente una disminución en su capacidad de proliferar y cambios asociados con el envejecimiento celular. Las lesiones en el pie diabético no cumplen la secuencia de eventos de la cicatrización normal. En estas heridas faltan factores de crecimiento que ejecutan un papel cardinal en la estimulación de la migración celular, la proliferación y la formación de la matriz extracelular.

Como regla, en una úlcera el flujo sanguíneo es insuficiente, debido a la hipertensión venosa, insuficiencia arterial u otros mecanismos, tales como la oclusión capilar o la apertura de cortocircuitos arterio-venosos. En general, la mejoría de la circulación, por ejemplo, producida por neoangiogénesis, mejora la curación de las heridas.

La angiogénesis es un proceso muy complejo que involucra proliferación de las células endoteliales, penetración de la membrana basal, desarrollo de nuevos brotes capilares, formación de la luz de los capilares  y, por fin, maduración del nuevo lecho capilar.

Los estudios de los exudados de las heridas agudas demuestran la presencia del factor derivado de lasplaquetas (PDGF= platelet derivedgrowth factor), el factor de transformación-alfa (TGF= transforming growth factor), interleu quina 6 (IL-6), hay cantidades moderadas de TGF-beta, mientras que IL- 1, el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF= fibroblast growth factor) y el factor de crecimiento epidermal (EGF= epidermal growth factor) están en concentraciones pequeñas. Además están presentes el factor de crecimiento tipo insulina 1 (IGF1= insulin like growth factor), el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF= vascular endotelial growth factor), el factor de crecimiento de queratinocitos (KGF= keratinocyte growth factor), el factor de necrosis
tumoral (TNF = tumor necrosis factor) alfa y beta y el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF= granulocyte macrophage colony stimulating factor).

El oxígeno desempeña el papel central en los mecanismos de reparación de las lesiones. El suministro de oxígeno a las lesiones crónicas puede acelerar la cicatrización que es lenta así como prevenir las complicaciones del proceso. La presión parcial del oxígeno baja en los tejidos es la causa más común del fracaso de cicatrización.

La presión parcial de oxígeno en los tejidos lesionados y en el proceso de curación es baja, beneficiándose mucho el proceso cicatrizal al elevarla. Esto fue comprobado midiendo la presión parcial de oxígeno (tpO2) enlos tejidos.

La pO2 en los tejidos fundamentalmente depende de la perfusión, y por eso se reduce con la vasoconstricción, la cual a su vez depende de la disminución del volumen circulatorio, el dolor, el estrés, el tabaquismo, el frío, etc. La vasoconstricción se puede controlar con calor, reposición de líquidos, medicamentos. La pO2 en las lesiones depende de la pO2 en sangre arterial y de la distancia que el oxígeno tiene que atravesar para llegar a las células que lo necesitan. El tejido necrótico en este camino es un obstáculo para el oxígeno, asimismo el edema, el pus, etc. Debridamiento quirúrgico, control de infección y oxígeno
hiperbárico son de mucha utilidad para superar estos obstáculos.

Desde los años ‘70 se conoce el papel del oxígeno en el proceso cicatrizal. Los numerosos estudios ex- perimen tales y clínicos demostraron que con la oxigenoterapia hiperbárica:

• Aumenta la pO2 en sangre porarriba de 1.000 mm Hg.
• Aumenta la distancia de difusión de O2 de los capilares.
• Aumenta la pO2 en el tejido hipóxico e infectado por arriba de 30-40 mm Hg.

La oxigenoterapia hiperbárica promueve la cicatrización aumentando:

  • • La angiogénesis.

  • • La actividad de fibroblastos.

  • • La síntesis del colágeno.

 

Mejora la defensa antimicrobiana del huésped:

  • • Aumenta la actividad fagocitaria de los leucocitos.

  • • Inhibe el crecimiento de las bacterias anaeróbias.

  • • Potencia el efecto de algunosantibióticos (por ejemplo,aminoglucósidos).

 

En la síntesis de colágeno son muy importantes tres enzimas que consumen oxígeno como sustrato. Ellas son: prolil-hidroxilasa, lisil-hidroxilasa y lisil-oxidasa. Uno de los aminoácidos que contiene el colágeno es la hidroxiprolina. Pero en el péptido de procolágeno se incorporo la prolina. Posteriormente a la etapa de translación, la prolil hidroxilasa inserto un átomo de oxígeno en las prolinas selectas convirtiéndolas a hidroxi-prolinas. Este átomo de oxígeno proviene solamente del oxígeno molecular. Esta etapa permite a los péptidos obtener su estructura de triple hélice dentro de la célula. El colágeno no puede ser exportado de la célula antes de que se completela formación de su estructura.

De manera parecida a la prolilhidroxilasa, la lisil-hidroxilasa asiste al entrecruzamiento de monómeros de colágeno convirtiendolos en fibras de colágeno. Este paso también necesita oxígeno y es análogo a la hidroxilación de prolina. También las lisinas de la molécula de colágeno están condensadas por la lisil-oxidasa en el proceso de polimerización de colágeno, lo cual pasa ya en el espacio extracelular. El proceso de entrecruzamiento del colágeno es aun más susceptible a la hipoxia que su producción.

Resumiendo: la producción del colágeno y su estructuración intra y extracelular son oxígeno dependientes. Estos procesos se aceleran cuando la perfusión y/o la pO2 arterial son mayores y se retardan hasta varias veces, cuando hay poca disponibilidad del oxígeno.

El peróxido de hidrógeno, que es una de las especies reactivas del oxígeno, y tiene una vida media relativamente larga y una capacidad de difusión alta, escapa del citoplasma al espacio intracelular como un mensajero, y empieza el proceso llamado “redox” señalización. Son señales que la célula manda a sí misma y/o a otras células,  dirigiendo las actividades de las células que reciben la señal. Así las especies reactivas de oxígeno (peróxido de hidrógeno) transmiten una señal al núcleo para aumentar la producción de factores de crecimiento. Es bien conocido que la hipoxia y la acumulación de lactato son estímulos de la cicatrización, porque favorecen la liberación de algunos factores de crecimiento, y parece una paradoja que la angiogénesis ocurra en las heridas bien oxigenadas, mejor bajo condiciones de oxigenación hiperbárica, y que la hipoxia detenga la angiogénesis. Sí, la angiogénesis ocurre en un ambiente bien oxigenado, mientras el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) que dirige este proceso, es el producto de la hipoxia. El proceso de la “redox” señalización aclara la importancia de la hipoxia y de la hiperoxia en este proceso: en las condiciones de hipoxia, los
niveles bajos del peróxido de hidrógeno realizan su función mensajera, estimulan los factores de la angiogénesis, mientras el oxígeno en cantidades suficientes producidas en hiperoxia regula la producción del colágeno y el crecimiento de los nuevos vasos sanguíneos.

Estos datos permitieron crear un nuevo concepto sobre el rol del oxígeno hiperbárico. Oxígeno brindado en un sistema hiperbárico (es más que un alimento para la célula hambrienta por oxígeno): se producen los cambios importantes a nivel de la expresión de los genes de muchas protenas celulares y de los genes de factor es de crecimiento en particular.

Todos estos datos tienen sus análogos en clínica. Sesiones diarias (en algunos casos son necesarias 2 veces al día) permiten crear en los tejidos presiones parciales de oxígeno altas, quese cambian a bajas durante las horas que pasan entre una y otra sesión. Los cambios entre hipoxia e hiperoxia son favorables para la cicatrización.

 


Resistencia a la infección

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Las heridas isquémicas son muy susceptibles a la infección. Los leucocitos secretan radicales libres proporcionalmente a la pO2. El recurso fundamental para este proceso es el oxígeno molecular. Los leucocitos contienen elementos de la NADPH dependiente oxigenasa, que se forma en las células activadas y transforma oxígeno en su peróxido y otras formas reactivas, lo que se llama “explosión oxidativa” (oxidative burst). El Dr. T K. Hunt, director del Laboratorio de la Cicatrización de las Heridas de la Universidad de California en San Francisco, el especialista número uno en el tema, llama esta enzima “oxigenasa de la fagocitosis” =  “Phox”.6
Normalmente, las especies reactivas de oxígeno están inyectadas en los fagosomas, donde matan las bacterias, oxidando sus membranas. En los pacientes graves con hipoxia tisular este mecanismo de defensa está suprimido. El aumento de la pO2 resulta muy favorable para el control de la infección.

La presión parcial del oxígeno (pO2) en los tejidos depende de la concentración del oxígeno inspirado, el volumen-minuto cardíaco. la circulación local y el metabolismo celular. En diferentes compartimentos del cuerpo se encuentran diferentes presiones parciales de oxígeno, desde 104 mm Hg en los alvéolos pulmonares hasta 15 mm Hg en los hepatocitos. En los tejidos traumatizados o sépticos la pO2 es menor. En el hueso afectado por osteomielitis bacteriana la pO2 se reduce a un 50%. En los abscesos experimentales la pO2 puede ser de O mm Hg. Dentro de las células la pO2 es mucho más baja: alrededor de 1 mm Hg en las mitocondrias.

La hiperoxia  y la Oxigenación Hiperbárica aumentan la tensión del oxígeno tisular hasta niveles que inhiben el crecimiento de los microorganismos. Esto ocurre de una manera directa sobre los organismos anaerobios estrictos, que no poseen los sistemas antioxidantes contra los radicales libres. La Oxigenación Hiperbárica  es un agente antibacteriano único. Las dosis usadas clínicamente son bacteriostáticas. Al mismo tiempo, aumentando la pO2 en los tejidos hipóxicos, los neutrófilos recuperan su capacidad bactericida.

La hiperoxia y la Oxigenación Hiperbárica aumentan la actividad de diferentes agentes antimicrobianos: antimetabolitos, inhibidor es de la síntesis de proteínas y agentes de óxido-reducción.

Las bacterias pato genas se clasifican segun  la PO2 en la cual crecen. Por definición, los microorganismos anaerobios no pueden sobrevivir en la atmósfera normóxica, porque carecen sistemas antioxidantes. Son muy sensibles a la Oxigenación Hiperbárica. Por ejemplo, 3 ATA durante 18 hs son completamente bactericidas para el Clostridium perfringens in vitro, que es un anaerobio estricto. Pero existe diferencia entre las especies de Clostridium. Los anaerobios facultativos son capaces de sobrevivir en la atmósfera normóxica porque pueden aumentar la síntesis de enzimas antioxidantes.

El crecimiento de algunos microbios es favorecido en hiperoxia, pero inhibido por el oxígeno hiperbárico. Por ejemplo, Escherichia coli crece más en 100% oxígeno normobárico, pero su crecimiento se inhibe con oxígeno puro a 2 ATA. El oxígeno hiperbárico con presiones que superan 1,5 ATA es bacteriostático para E.coli, P.
aeruginosa, C. diphtheriae, y Lactobacillus casei.

La Oxigenación Hiperbárica influye sobre la infección mejorando la reparación de los tejidos y aumentando la regeneración.

 


Sumario de cicatrización Oxigenación Hiperbárica

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Por la “redox” señalización se activan las células protagonistas de la cicatrización. Se estimulan los factor es de la angiogénesis, mientras que la disponibilidad del oxígeno permite el crecimiento de los nuevos vasos sanguíneos.

Muchos factores de crecimiento se producen como resultado de la actividad oxidativa de las EROs. Entre ellos están el VEGF IL-1, TGF-beta y IGF- 1. El gen del VEGF responde a la
concentración del peróxido de hidrógeno. El lactato y el H202 llevan a la expresión de los genes que son típicos para la reacción celular temprana a “estrés”. La transcripción de los genes de colágeno ocurre después de la exposición de los fibroblastos al peróxido. Suministrando oxígeno a las heridas, ayudamos a las células a segregar el colágeno para el soporte mecánico de nuevos vasos sanguíneos, asimismo a las células endoteliales a alinearse en túbulos, realizando la angiogénesis.

El oxígeno tiene varias funciones en la herida: produce la energía, aunque la mayor parte de la energía en las heridas proviene de la glicólisis. El oxígeno es importante como parte estructural de algunas proteínas, por ejemplo, el colágeno, al cual la presencia del oxígeno en el proceso de producción da la fuerza elástica. Finalmente, una función muy importan te de oxígeno es la señalización, que se realiza por las EROs.

El éxito de la aplicación de oxígeno hiperbárico depende de su llegada a la herida. Si el oxígeno no llega a la herida por los defectos de circulación, no habrá un éxito clínico en la curación de las heridas. Esto explica la importancia de la revascularización.

La naturaleza de la aplicación intermitente del oxígeno hiperbárico parece corresponder muy bien a sus tareas en la curación de las heridas, intercalando los períodos de hipoxia con los períodos de hiperoxia.

 


Estrategia clínica Oxigenación Hiperbárica

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En general, las heridas crónicas son más hipóxicas que las agudas. La mayoría están en los miembros interior es y se asocian a la insuficiencia arterial, venosa o mixta. Se debate la hipoxia en las úlceras venosas, pero la mayoría de las observaciones justifica la idea de que cuando las úlceras venosas vuelven a aparecer en la misma área, el terreno subyacente sufre un déficit de capilares. Si la causa de la hipoxia puede ser corregida, las heridas cierran.

La respiración de oxígeno en cámara hiperbárica no es sinónimo de corregir la hipoxia tisular. Debe evitar-se la vasoconstricción. Las causas más importantes de la vasoconstricción son: deshidratación, pérdida de volumen de sangre, frío, dolor, tabaquismo y estrés. Está demostrado que la reposición de líquidos es tan importante para aumentar la respuesta a la respiración de oxígeno como el tratamiento del dolor y el calor. La reposición de líquidos es mucho más importante que la recuperación de la masa eritrocitaria. Todo debe estar corregido durante todo el tiempo de tratamiento. Un paciente que no fumo y no está deshidratado, pero sufre de frío, sus dedos son fríos y blancos, no va a poder responder favorablemente a la oxigenoterapia hiperbárica.

No se puede olvidar que la oxigenoterapia hiperbárica es una terapia coadyuvante en el tratamientode las lesiones refractarias. Atención médica, debridamiento quirúrgico, revascularización quirúrgica, aplicación de las membranas biológicas y otros elementos forman parte indispensable del proceso de curación. Según nuestra experiencia, la aplicación simultánea de las membranas biológicas con la oxigenoterapia hiperbárica resultó en una mayor velocidad de cicatrización que con ambas técnicas separadas.

Resumiendo, los efectos favorables del oxígeno hiperbárico en la curación de las úlceras crónicas son: modificación del metabolismo del tejido, aumento de la expresión de los genes de los factores de crecimiento, promoción de la angiogénesis, control de infección y aumento de producción de colágeno.

 


Aplicación de la oxigenoterapia hiperbárica en las úlceras crónicas y la medicina basada en la evidencia

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El oxígeno hiperbárico permite evitar las amputaciones mayores en los pacientes con enfermedad vascular periférica, diabetes y otras enfermedades que producen isquemia. Varios estudios documentaron que el oxígeno hiperbárico es útil en la salvación de los miembros inferiores isquémicos.

El primer estudio sobre el rol del oxígeno hiperbárico en la curación de las heridas en los pacientes no diabéticos de tipo doble ciego randomizado fue realizado por Hammarlund y Sundberg (Suecia) y fue publicado en 1994. Cumpliendo con todos los requisitos de organización de una investigación ético y correcta científicamente, los autores trataron a 16 pacientes no diabéticos, no fumadores, sin signos de macroarteriopatía, con 30 sesiones de Oxigenación Hiperbárica a 2,5 ATA. A 2, 4 y6 semanas del tratamiento fueron medidos los tamaños de las úlceras, lo que demostró una reducción estadísticamente significativa de las úlceras en el grupo tratado con oxígeno al compararlo con el grupo control, que también recibió sesiones en cámara, pero respirando aire.

Al mismo tiempo los estudios en el tratamiento del pie diabético sin isquemia, en pacientes con neuropatía periférica y úlceras, han demostrado una mejoría significativa con la Oxigenación Hiperbárica. Es sorprendente que la oxigenoterapia hiperbárica en las heridas crónicas haya sufrido tantos obstáculos para llegar al reconocimiento clínico, y en la Argentina sigue siendo así. La Oxigenación Hiperbárica siempre fue tomada con mucho escepticismo, pero ya se reconoce que su uso es muy lógico. En la mayoría de los países del mundo la Oxigenación Hiperbárica está incorporada como una parte indispensable en la curación de las heridas crónicas, en inglés “problem wounds”.

Este tratamiento es capaz de ayudar a los pacientes cuando otras técnicas fallan.

 


Relación costo/beneficio de la utilización de la la Oxigenación Hiperbárica

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Varios estudios publicados indican el incremento de la conservación de miembros cuando la oxigenoterapia hiperbárica se utiliza como complemento del trabajo en equipo.

En pacientes seleccionados, la conservación puede efectuarse con un costo total de entre $7. 000 y $10.000 dolares, cantidad menor al costo promedio de una amputación ($46.000). Si se consideran los costos de reamputaciones, prótesis, rehabilitación y reinternaciones, el ahorro potencial de recursos se hace más manifiesto.

 La Oxigenación Hiperbárica incluida en el tratamiento multidisciplinario aumenta la capacidad funcional del paciente y disminuye el costo social. El tiempo de internación se acorto y la conservación del miembro permite la rehabilitación del paciente y su incorporación al trabajo. En un estudio comparativo, 106 pacientes con isquemias con posible amputación del miembro fueron seguidos durante 5 años para determinar el costo total de los tratamientos médicos. La revascularización exitosa fue menos costosa ($28.374) que la amputación primaria ($40.563) o las reconstrucciones no exitosas ($53.809).

 


Ulceras por insuficiencia venosa

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Constituyen hasta un 40-90% de todas las úlceras tróficas de los miembros inferiores, con alto índice de invalidez: entre 10 y 67%. Con la Oxigenación Hiperbárica la curación completa es de un 40%, otro 40% demuestra una mejoría manifiesta, que permite considerar un injerto.


Ulceras por decúbito

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Tratamiento de elección en esta patología. Preparación de lechos para injertos: la Oxigenación Hiperbárica ahorra los gastos de reinternación y reoperaciones posteriores.


Injertos y colgajos en riesgo

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La sobrevida de injertos y colgajos es del 62% sin Oxigenación Hiperbárica y del 84% con Oxigenación Hiperbárica.

El uso de la Oxigenación Hiperbárica en el tratamiento de las lesiones en miembros interior es, en los centros especializados en cicatrización, permite reducir los costos de atención en un 30% comparando con los costos tradicionales del manejo quirúrgico intrahospitalario de esta patología.